Ansiedad y estrés, dos palabras ligadas a una de las emociones más primitivas, el miedo, vinculada a su vez a la necesidad de supervivencia de los seres humanos. La ansiedad implica la expectativa de una potencial amenaza futura y pone en marcha la adopción de cambios fisiológicos que adaptarán el cuerpo para enfrentarse a esa amenaza.

En muchos casos, esta emoción normal y adaptativa da paso a un estado patológico que en general se caracteriza por una respuesta desproporcionada en intensidad o duración ante situaciones que frecuentemente se perciben sólo subjetivamente como amenazantes.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la ansiedad es el trastorno de salud mental más común en todo el mundo: en 2019, más de 300 millones de personas comenzaron a travesar este problema, y este número, se incrementó en la pandemia en un 25%.

Ante este panorama, podría decirse que el hecho de encontrar una causa minúscula y química, que tenga que ver con la desregulación que provoca un impacto más fuerte de la vivencia ansiógena en las personas, es equivalente a un golazo de Lionel Messi en la definición de un campeonato.

El equipo del Instituto de Investigaciones en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, partner de la Sociedad Max Planck, de Alemania), tras un trabajo de ocho años, logró caracterizar funcionalmente un subtipo específico de ARN denominado “circular” que es especialmente abundante en neuronas y que está presente en las sinapsis neuronales: circTulp4, una molécula que era prácticamente desconocida y de la que a partir de este trabajo se sabe que funciona como un promotor de la neurotransmisión sináptica, es decir la base de la comunicación entre neuronas.

De acuerdo al trabajo, que acaba de ser publicado en la última edición de la prestigiosa Science Advances, los estudios iniciales se realizaron en cultivos neuronales, pero para comprender cuál podría ser la relevancia de este ARN circular sobre la conducta. El grupo empleó la técnica de edición génica llamada CRISPR-Cas9 para modificar el genoma de un ratón, de modo de eliminar la presencia de circTulp4 de su cerebro. Al estudiar la conducta de estos ratones, observaron que la ausencia de circTulp4 aumentó la sensibilidad a los estímulos aversivos o estresantes, lo que sugiere que esta molécula juega un papel inhibitorio sobre los circuitos que controlan la respuesta al estrés.

“Cuando hablamos de sensibilidad a estímulos aversivos, nos referimos a cuán fácilmente una persona o un organismo puede sentir o percibir eventos o situaciones desagradables, dolorosas o simplemente amenazantes. Hay moléculas que regulan los circuitos cerebrales de sensado para detectar este tipo de señales potencialmente dañinas o peligrosas”, explicó Sebastián Giusti, investigador del CONICET y primer autor del paper. CircTulp4 regula los circuitos que sintonizan la respuesta con la intensidad del estímulo ambiental. “Hay estímulos que se vuelven potencialmente peligrosos, por eso es adaptativo en los animales implementar conductas de respuesta al estrés cuando la intensidad de esos estímulos ha superado determinado umbral; por el contrario, no es adaptativo reaccionar cuando están por debajo de ese umbral”, agregó el científico. Cabe destacar que alteraciones crónicas en estos mecanismos de control de estrés suelen estar presentes o preceder al inicio de enfermedades psiquiátricas como depresión o ansiedad.

La molécula endógena ansiolítica
En el año 2015, el grupo participó de un estudio colaborativo donde se confeccionó el primer catálogo molecular de ARN circulares presentes en distintas áreas cerebrales, en tipos específicos de neuronas e incluso dentro de compartimentos sinápticos. “Fue entonces cuando supimos que esta nueva clase de ARN era muy relevante en el sistema nervioso, pero no sabíamos nada sobre su función”, subrayó Damian Refojo, investigador y director del IBioBA.

“Hay muchas evidencias que sugieren que diferentes trastornos mentales tienen su origen en un funcionamiento anómalo de las sinapsis y circTulp4 no solo es de los ARN circulares más abundantes en el cerebro, sino que además es de los más abundantes en la sinapsis misma”, explicó Giusti.

A través de técnicas de ingeniería genética, los científicos crearon un modelo de ratón deficiente en circTulp4 que permitió investigar en detalle su importancia real sobre distintos aspectos de la conducta. Para ello, realizaron una extensa evaluación neurológica y comportamental con foco en conductas relacionadas a estrés, ansiedad y depresión. El equipo observó que en principio esta molécula incide en el comportamiento en situaciones estresantes o ansiogénicas. “Nuestros resultados indican que estaríamos en presencia de un nuevo tipo de molécula endógena anti estrés e incluso probablemente ansiolítica”, sostuvo Refojo.

Perspectiva a futuro
Tras el hallazgo de circTulp4, en el laboratorio se proponen investigar en profundidad los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos celulares y conductuales de esta molécula. “Este es un camino que recién se inicia, para comprender mejor como actúa circTulp4 tenemos que continuar con estudios bioquímicos y moleculares más profundos, y eso es lo que ya comenzamos a hacer. Además, es importante ampliar los estudios hacia nuevos ARN circulares que creemos, según datos preliminares, que pueden ser también relevantes en el funcionamiento del sistema nervioso central”, indicó Giusti.

“Estos descubrimientos subrayan el amplio potencial de los ARN circulares como actores relevantes no solo de la función neuronal, sino en la regulación de conductas complejas y probablemente también, para la comprensión de trastornos psiquiátricos cuyas bases patológicas aún conocemos pobremente, lo que nos impide tener mejores herramientas terapéuticas. El legado, las terapias basadas en la tecnología de ARN, una nueva estrategia terapéutica que llegó para quedarse. La enseñanza: solo quienes manejen estas tecnologías estarán en condiciones de desarrollar nuevas terapias o hacer frente a nuevos desafíos en salud humana o animal”, concluyó Refojo.